Ted Levine commence sa carrière sur les planches, dans de petits théâtres de sa région de Bellaire, et ce durant une bonne partie des années 80. Durant cette décennie, il obtient quelques rôles à la télévision (dont une dans la série Charlie et ses drôles de dames), mais rien d'exceptionnel ne se présente à lui. Il faudra attendre 1991 et le silence des agneaux pour que sa carrière ne décolle. Dans le film de Jonathan Demme, il y incarne le serial killer Buffalo Bill, le grand méchant du film. De peur de se retrouver enfermé dans les rôles de dangereux criminels, Ted Levine se tourne alors vers des rôles plus héroïques, comme ceux de policier qu'il tient dans Heat ou Fast & Furious.
En 2002 il obtient le rôle du capitaine Leland Stottlemeyer dans la série Monk, un rôle qu'il tiendra jusqu'en 2009.
Homme aux mille visages, Ted Levine a joué des psychopathes (le silence des agneaux), des policiers (la série Monk), un handicapé (Bullet), et même un cannibale mutant (La Colline a des yeux).