Denzel Washington est le fils d'un pasteur, Denzel Washington Senior, et d'une esthéticienne, Lennis Washington. Il a passé son enfance à Harlem, à New-York.
Après des études classiques (biologie et la médecine), tout d'abord à New-York, puis à Daytona Beach, en Floride, Denzel Washington s'oriente vers le journalisme et le théâtre. Très vite son choix est fait: il veut devenir acteur. Il terminera ses études d'art dramatique à San Francisco. L'un des ses premiers rôles au théâtre le voit déjà incarner Malcom X.
En 1977, il fait ses débuts à la télévision, dans le téléfilm Wilma. En 1981, il fait ses premiers pas au cinéma, avec la comédie Carbon Copy, et en 1982 il obtient un rôle régulier dans la série St. Elsewhere.
En 1989, il obtient son premier Oscar, pour sa prestation dans le film Glory, faisant de lui le deuxième noir américain, après Sidney Poitier, à recevoir la fameuse statuette. Et lorsqu'en 2002, il sera de nouveau récompensé d'un Oscar, il deviendra le premier noir à en obtenir deux.
En 1990, il rencontre le réalisateur Spike Lee. Le cinéaste le fait jouer dans Mo' Better Blues, en 1990, puis dans Malcom X en 1992. C'est ce rôle qui fera de Denzel Washington une star. Les deux hommes se retrouveront ensuite en 1998 pour He Got Game, puis en 2006 pour Inside Man : L'Homme de l'intérieur. Si Denzel Washington n'obtient pas d'Oscar pour son rôle dans Malcom X, il n'en devient pas moins le leader de la population afro-américaine, supplantant ainsi Eddie Murphy.
On le voit ensuite dans des films grand public comme Philadelphia et L'Affaire Pélican, faisant de lui un acteur aimé de tous, et ce quelque soit leur couleur de peau. Dans les années 90, Denzel Washington est omniprésent.
En 2001, il obtient donc son second Oscar, devant un autre noir-américain, Will Smith, pour son rôle dans Training day. En 2003, il se lance dans al réalisation, avec Antwone Fishe, puis en 2007 avec The Great Debaters.
En 2007, il joue pour Ridley Scott, dans American Gangster. Il avait auparavant joué pour le frère de celui-ci, Tony Scott, dans USS Alabama, Man on Fire, Déjà Vu, et par la suite dans L'Attaque du métro 123 et Unstoppable.
 
Il rencontre l'actrice Pauletta Pearson sur le tournage de son premier téléfilm, Wilma. En 1983, ils se marient.
 
Parmi les rôles où l'on a failli voir Denzel Washington citons Seven, où il aurait du joué l'inspecteur Mills, Blade, où il aurait tenu le rôle titre, ou bien encore Basic Instinct, film dans lequel il aurait joué Nick Curran (dans ce cas, l'acteur a refusé en raison du caractère trop sulfureux des scènes l'impliquant).