Armand Assante est né d'une mère irlandaise professeur de musique et poète, et d'un père italien, peintre, à New-York.
Après des études à Cornwall Central High School (New-York), il entame sa carrière artistique au début des années 70. Tout d'abord à la télévision, puis au cinéma. Son premier film sera les mains dans les poches, film dans lequel joue un certain Sylvester Stallone, et son second sera La Taverne de l'enfer, le premier film réalisé par Sylvester Stallone. Avec la bidasse en 1980, Armand Assante se fait remarquer, et sa carrière prend dès lors son essor.
Il sera communément engagé pour jouer des gangsters (Hoffa, Gotti, American Gangster, la chanteuse et le milliardaire, Témoin sous protection, contre-enquête, la série NCIS : Enquêtes spéciales) ou des héros hors norme (j'aurai ta peau, The Odyssey, Belizaire le Cajun). Il sera aussi le méchant de Judge Dredd, toujours avec Sylvester Stallone.
C'est surtout grâce à la télévision qu'Armand Assante se ferra reconnaître par le métier, puisque la petite lucarne lui rapportera un Emmy Award en 1997 pour Gotti (un téléfilm pour lequel l'acteur du prendre une vingtaine de kilos), et trois nominations aux Golden Globes (pour Gotti, The Odyssey et Jack l'éventreur).