John Christopher Reilly est né le 24 mai 1965 à Chicago, aux Etats-Unis.
 
John C. Reilly est né d'un père américain d'origine irlandaise (il en gardera un physique type) et d'une mère lithuanienne.
Il fait ses débuts au cinéma en 1989 dans le film de Brian de Palma, Outrages. Son rôle, initialement prévu pour être court, est rendu plus important par la cinéaste, qui trouve en John C. Reilly un acteur impressionnant.
En 1991, il fait de la figuration chez Woody Allen, dans Ombres et brouillard. Il deviendra ensuite un acteur récurent du cinéaste Paul Thomas Anderson, qui le fera jouer dans Sydney (1996), Boogie Night (1997), puis Magnolia (1999).
En 1998, le rôle de soldat qu'il tient dans la ligne rouge est salué par la critique et par les spectateurs, faisant de John C. Reilly un acteur qui compte. John C. Reilly est désormais reconnu, même si les spectateurs n'arrivent pas toujours à mettre un nom sur son visage.
2003 est l'année John C. Reilly, puisqu'il est à l'affiche, dans des rôles importants, de pas moins que trois films nommés pour l'Oscar du meilleur film: Gangs of New-York, de Martin Scorsese, The Hours de Stephen Daldry, et Chicago de Rob Marshall (ce dernier film repartant avec la fameuse statuette).
Dans ce dernier film, John C. Reilly prouve qu'en plus d'être un excellent acteur, il sait aussi chanter. Et bien, qui plus est. Il remettra le couvert en 2007 pour le film parodique Walk Hard - L'histoire de Dewey Cox, pour lequel il sera cité aux Golden Globes, non pas en tant qu'acteur, mais, bel et bien pour sa performance vocale.
 
Excellent acteur, John C. Reilly est souvent considéré comme le Gene Hackman de sa génération. Il faut dire qu'en plus d'un talent comparable, les deux hommes partagent un physique similaire.