Len Wiseman débute sa carrière en 1994 en œuvrant sur les accessoires du film de Roland Emmerich, Stargate, la porte des étoiles. Il retrouve le réalisateur sur Independance Day en 1996, puis Godzilla en 1998. On le retrouve aussi attaché, toujours au même poste, à Men In Black.
Il se lance ensuite dans la réalisation, tout d'abord de publicités (pour la Playstation), puis de clips musicaux (Second Coming, En Vogue, Megadeth, Quarashi, Static-X).
Il passe à la vitesse supérieure en 2003 en réalisant son premier long métrage; Underworld, sur un scénario de son cru. Il rencontre sur le tournage de ce film celle qui allait devenir sa femme en 2004, Kate Becksinsale. En 2006, il réalise la suite de son premier long Underworld 2: Evolution. Il laissera la réalisation du troisième opus, Underworld 3: le soulèvement des lycans au spécialiste des maquillages Patrick Tatopoulos, avec qui il avait collaboré sur les deux premiers films de la franchise, ainsi que sur les films de Roland Emmerich.
Son troisième long sera Die Hard 4: Retour en enfer, lui qui avait tourné une version home made du premier opus, piège de cristal, lorsqu'il avait quinze ans.