Deborah Kara Unger fait ses débuts au cinéma en 1990, dans Blood Oath, de Stephen Wallace, où l'on retrouve aussi un jeune acteur débutant, Russell Crowe. Elle avait, l'année précédente, tenu un rôle de second ordre pour le petit écran, dans le téléfilm australien Bangkok Hilton, face à Nicole Kidman, Denholm Elliott et Hugo Weaving (ce film a remporté en son temps plusieurs récompenses).
Deborah Kara Unger se fait petit à petit un nom, en tenant vite de premiers rôles féminins (Highlander III, en 1994). En 1996, elle joue dans le sulfureux Crash, de David Cronenberg.
On la voit ensuite dans des films plus commerciaux, comme The Game (de David Fincher, en 1997), ou Payback (de Brian Helgeland, en 1999).
Elle se fait saluer par la critique en 2002 pour sa prestation dans Salton Sea.
En 2005, elle joue dans un nouveau registre pour elle, le film d'horreur, dans La Voix des morts, de Geoffrey Sax, puis en 2006 dans le Silent Hill de Christophe Gans.
 
En vingt ans de carrière, Deborah Kara Unger se sera fait une place dans le milieu pourtant très fermé d'Hollywood, faisant preuve d'un véritable talent, à l'aise dans toutes les situations, y compris celles la mettant à nue (au sens propre parfois, comme dans Crash).