Après des débuts au théâtre, William Hurt se fait connaître au cinéma dès 1980 dans Au-delà du réel, de Ken Russell. Il sera d'ailleurs en compétition aux Golden Globes pour sa prestation dans ce film.
Les années 80 le voient se tourner vers des oeuvres qui le font vite reconnaître comme l'un des grands du moment. Il sera d'ailleurs récompensé de la fameuse statuette dorée en 1985 pour sa prestation dans le film d'Hector Babenco, Le baiser de la femme-araignée.
Parallèlement à cela, William Hurt s'essaie à la science-fiction. Tout d'abord pour Alex Proyas, avec Dark City en 1996. Puis en 1998 pour Stephen Hopkins, avec Perdus dans l'espace (aux côtés de Gary Oldman). Puis, pour Steven Spielberg en 2001, dans A.I. Intelligence artificielle. Enfin, pour le petit écran, dans la mini-série Dune.
Récemment, on a pu le voir dans Le Village, de M. Night Shyamalan, dans lequel il campe le chef d'une communauté recluse dans les bois, ainsi que dans History of violence, de David Cronenberg. Dans ce dernier il incarne le mystérieux chef de la pègre, frère de Viggo Mortensen.
 
William Hurt est véritablement un acteur éclectique, au talent et au charisme énorme, capable d'endosser quantité de rôles différents avec le même impact. Un véritable acteur, en fait!