Patricia Clarkson étudie la comédie à la Fordham University, d'où elle sort summa con laude (c'est à dire avec l'équivalent d'une mention très bien). Elle obtient ensuite un Master of Fine Arts à la Yale School of Drama.
Suite à cela, elle fait ses débuts sur grand écran, en 1987, avec les Incorruptibles, de Brian de Palma. Puis, on la retrouve dans L'Inspecteur Harry est la dernière cible, Rocket Gibraltar, ou bien Everybody's All-American. Dans les années 90, elle joue dans Jumanji, La Carte du coeur, Simplement irrésistible, mais surtout dans High Art en 1998 (le film qui la fait reconnaître par la critique) et la ligne verte, en 1999 (celui qui lui apportera le soutien du public).
En 2002, elle rejoint le casting de la série Six Pieds sous terre. Sa participation à la série lui rapportera deux Emmy Awards. En 2003, elle est récompensée au Festival de Deauville, et en 2004 elle est nommée aux Oscars pour son rôle dans Pieces of April.
En 2003, elle est à l'affiche du film de Lars Von Trier, Dogville. Elle jouera ensuite par deux fois pour Woody Allen, tout d'abord dans Vicky Cristina Barcelona en 2008, puis l'année suivante dans Whatever Works. En 2010, c'est au tour de Martin Scorsese de l'engager pour jouer dans Shutter Island.
 
Elle est aussi une actrice de théâtre réputée.