Michael Sheen se voit proposer dans sa jeunesse de rejoindre l'équipe de football d'Arsenal, mais préfère se tourner vers le métier d'acteur. Il rejoindra d'ailleurs la très prestigieuse Royal Academy of Dramatic Art. En seconde année à la RADA, il fait face à Vanessa Redgrave au théâtre dans When she danced. Puis, il obtient le rôle principal de la version théâtrale d'Amadeus, tout d'abord à Londres, puis à Broadway.
En 1993, il fait ses débuts à la télévision, en apparaissant dans la série Gallowglass. Quelques années plus tard, il obtient des rôles notables dans Mary Reilly (1996) et Wilde 1997). Cependant, il reste avant tout un acteur de théâtre, et enchaîne les rôles.
En 2003, il apparaît à l'écran dans Underworld, avec celle qui partageait sa vie depuis 1992, Kate Beckinsale. Le film lui apporte la célébrité auprès du grand public.
Il se ferra aussi un nom pour ses interprétations de personnes réelles: ainsi, il sera par trois fois Tony Blair (dans le film The Queen, et dans les téléfilms The Deal et The Special Relationship), H. G. Wells dans H G Wells: War with the World, ou bien encore Néron dans Ancient Rome: The Rise and Fall of an Empire.
Après avoir joué un loup-garou dans Underworld et Underworld 3: le soulèvement des lycans, il apparaît en vampire dans Twilight, chapitre II : Tentation et Twilight, chapitre IV : Révélation.
En 2010, il prête sa voix au film de Tim Burton, Alice au pays des merveilles.
 
Côté vie privé, Michael Sheen a vécu de 1992 à 2003 avec Kate Beckinsale (celle-ci l'ayant quitté durant le tournage d'Underworld, où ils jouaient tous les deux, pour le réalisateur de celui-ci, Len Wiseman). De 2003 à 2010, il a vécu avec la danseuse de ballet Lorraine Stewart, et il partage la vie de l'actrice Rachel McAdams depuis 2010.
En 2009, il a été fait Officier de l'Ordre de l'Empire Britannique.