Bill Murray a grandi dans la banlieue de Chicago, à Willmette. Issu d'une famille nombreuse (il a huit frères et sœurs), il est obligé de travailler durant ses études (y compris en tant que caddie, ce qui a sans doute influé sur son goût pour le golf). Il devient chanteur d'un groupe, the Dutch Masters, et suit des cours de théâtre. Il met fin à ses études lorsqu'il est interpellé par la police en possession de marijuana.
En 1974, il part pour New-York, et il y rencontre John Belushi. En 1975 le show radiophonique de John Belushi est porté à la télévision, sous le nom de Saturday Night Show. C'est le début de la gloire.
En 1979, il débute une carrière cinématographique, avec Arrête de ramer, t'es sur le sable, d'Ivan Reitman. Suivent les bleus, Tootsie, et en 1984 S.O.S. Fantômes. Le film est le plus gros succès de l'année, devient instantanément culte, et fait de Bill Murray une star internationale.
Il fait un petit cameo dans la Petite boutique des horreurs, en 1986, et revient sur le devant de la scène en 1988, avec Fantômes en fête, puis S.O.S. Fantômes II en 1989. En 1990, il réaliste Quick Change.
Quoi de neuf, Bob? en 1991 et surtout un jour sans fin en 1993 assoient Bill Murray comme l'un des acteurs majeurs de la décennie. Il enchaîne les films, tournant dans des comédies (Space Jam), des drames (Hamlet), des biopics (Ed Wood), des thrillers (Sexcrimes),...
En 2003, la jeune réalisatrice Sofia Coppola fait appel à lui pour son film Lost in Translation. Le film et la prestation de l'acteur sont salués par les critiques, menant Bill Murray aux Oscars (sa première nomination), et lui rapportant un Golden Globe. Sans jamais avoir tout à fait été oublié, ce film marque le grand retour de l'acteur sur le devant de la scène.
Bill Murray, souhaitant en 2005 ralentir le rythme de ses tournages, se tourne alors vers les doublages (Garfield, Fantastic Mr. Fox) et les cameos (A Bord du Darjeeling Limited, La Cité de l'ombre, Bienvenue à Zombieland).
 
Bill Murray est aussi connu pour son goût pour le sport, le golf et le baseball en particulier (il possède une part dans les St Paul Saints), une équipe de baseball).
 
Bill Murray est passé à côté de quelques rôles notables. Ainsi, il a failli être Han Solo dans La Guerre des étoiles, Frank Ginsburg dans Little Miss Sunshine, Sully dans Monstres et compagnie, Willy Wonka dans Charlie et la chocolaterie, Buzz l'éclair dans Toy Stoy, ou bien encore Eddie Valiant dans qui veut sauver la peau de Roger Rabbit?.
 
Durant la période Saturday Night Show, Bill Murray a eu une liaison avec l'actrice Gilda Radner. Il fut aussi marié à Jennifer Butler, une costumière de renom. Un mariage qui finit en divorce en 2008 pour cause de violence conjugale.