Daniel Keyes, avant de devenir célèbre avec son roman Des fleurs pour Algernon, a tout d'abord travaillé dans la marine marchande, puis a oeuvré en tant que photographe de mode, avant de devenir professeur d'anglais à New-York.
Au début des années 50, il est éditeur pour le pulp magazine Marvel Science Fiction, puis pour Atlas Comics, le précurseur de Marvel Comics, où il travaille avec Stan Lee. En 1955-1956, Daniel Keyes écrit pour EC Comics, sous les pseudonymes de Kris Daniels, A.D. Locke et Dominik Georg.
En 1959, il sort dans le pulp The Magazine of Fantasy & Science Fiction Des fleurs pour Algernon, roman qui recevra deux des plus prestigieuses récompenses du genre, à savoir le Nebula et le Hugo.
En 1981, il sort un thriller, Les mille et une vies de Billy Milligan, traitant d'un homme aux personnalité multiples, tiré d'une histoire véridique ayant eu lieu dans les années 70. L'auteur sortira une suite à ce roman, Les mille et une guerres de Billy Milligan, où il décrira la dureté des institutions judiciaires américaines. Ce livre sera d'ailleurs interdit de publication aux Etats-Unis, et sortira en France en 2009.
En 1966, Daniel Keyes devient professeur de langue anglaise à l'Université (à Wayne State University puis Ohio University).
 
Daniel Keyes, bien que n'ayant que très peu écrit de romans tout au long de sa carrière, a eu une influence notable, y compris sur des auteurs plus connus, en particulier Stephen King dont son Cobaye n'est rien d'autre qu'un remake des fleurs pour Algernon de Keyes.