Stan Lee fait son entrée dans le monde de la publication alors qu'il est encore mineur. Sa première oeuvre publiée fut une page dans le magazine Captain America. A 17 ans il devient le plus jeune directeur de publication de l'industrie des Comics.
C'est en 1961 que Stan Lee créé les 4 fantastiques, qui connut un succès phénoménal. Suite à cela, l'homme créé d'autres titres: Hulk, Thor, Spider-Man, le Docteur Strange, les X-Men, et Daredevil. Tous deviennent des best sellers et lancent des séries qui perdurent encore aujourd'hui.
Les marques de fabriques de Stan Lee sont de deux niveaux. Premièrement, d'un point de vue rythme de travail, il mit au point le style Marvel, où le scénariste donne les lignes directrices, puis laisse le dessinateur donner vie à l'histoire, avant de reprendre la main pour les dialogues, permettant ainsi une vitesse d'exécution très performante. Deuxièmement, d'un point de vue artistique, ses super-héros se différencient des autres (en particulier ceux de DC Comics) par une vulnérabilité et une sensibilité à fleur de peau, avec des problèmes "normaux" (facture, sentiments, alcool, ...).
Dans les années 70, il s'éloigne de la création artistique pour se concentrer sur son métier de rédacteur en chef. Dans les années 80, il part en Californie pour superviser les premières adaptations cinématographiques et télévisuelles de ses oeuvres.
En 2001, il fait une rapide incursion chez le concurrent de Marvel, DC Comics, pour y redéfinir les super-héros DC (Superman, Batman et consorts) à la mode Stan Lee.
 
On le voit aussi dans toutes les adaptations cinématographiques de ses oeuvres, dans de petits rôles de figuration, en hommage à son travail (et aussi pour satisfaire son ego).
 
En 2008, il reçoit le Médaille Nationale Américaine des Arts, pour les services rendus à la bande dessinée.