Après avoir dans un premier temps envisagé le métier de photographe, Selma Blair se tourne vers le métier d'actrice. Elle cumule les petits rôles dans les années 90, parfois de simples rôles de figurations, avant de se faire connaître dans le film Sexe Intentions, où elle vole pratiquement la vedette à Sarah Michelle Gellar et Reese Witherspoon, les vedettes du film. Avant d'embrasser Sarah Michelle Gellar dans un baiser très hot, elle lui avait donné la réplique dans Scream 2 (elle fait la voix au bout du fil), et avant cela elle avait été en lice avec la même Sarah Michelle Gellar pour tenir le rôle titre de la série Buffy contre les vampires.
En 2001, elle retrouve Reese Witherspoon (avec qui elle est très bonne amie) pour la Revanche d'une blonde. On la retrouve ensuite à l'affiche de films comme Highway (avec Jared Leto et Jake Gyllenhaal comme partenaires) ou bien encore Allumeuses! (avec Cameron Diaz). Mais c'est en 2004 qu'elle obtiendra l'un de ses rôles les plus notables: celle de Liz Sherman dans le Hellboy de Guillermo Del Toro. Elle retrouvera logiquement son personnage dans la suite, Hellboy II : Les légions d'or maudites.
 
Selma Blair a aussi ses dernières années oeuvré au théâtre.
 
Côté vie privée, elle fut mariée de 2004 à 2006 au musicien Ahmet Zappa., leur mariage ayant eu lieu dans le manoir de l'actrice Carrie Fisher.