Pete Postlethwaite s'est dès le plus jeune âge intéressé au métier d'acteur mais, sur conseil de ses parents, il se tourna vers un métier plus stable, celui de professeur d'art dramatique. Mais à 24 ans, il décide de devenir acteur à plein temps et rejoint une troupe de théâtre, la Liverpool Everyman Theatre, avant de rejoindre la prestigieuse Royal Shakespeare Company. Au sein de la Liverpool Everyman Theatre il fait la rencontre de Bill Nighy, Jonathan Pryce, Antony Sher and Julie Walters (avec qui il aura une liaison).
Sa carrière cinématographique commence par des apparitions télévisuelles. Il connaît son premier succès avec Distant Voices, en 1988. En 1993, il est nominé aux Oscars pour son rôle dans au nom du père. On le voit ensuite dans des films comme Usual Suspects, Alien 3, Cœur de dragon, Amistad et le monde perdu (Steven Spielberg disant de lui qu'il est le meilleur acteur au monde), Romeo + Juliette, The Constant Gardener, Aeon Flux (un rôle qui lui vaudra presque d'être nominé aux Razzie Awards), Solomon Kane, le choc des titans, ou bien encore Inception.
En 2004, l'écrivain britannique Terry Pratchett, dans l'Art du Disque-Monde, déclarera avoir en en tête Pete Postlethwaite (en version plus jeune) comme référence lorsqu'il a inventé son héros Samuel Vimaire.
 
Pete Postlethwaite est fait Officier de l'Ordre de l'Empire Britannique en 2004.