Michael Ironside suit tout d'abord des cours d'art dramatique, à Toronto, où il écrit, alors âgé de quinze ans, sa première pièce de théâtre, qui remportera le premier prix au concours universitaire.
Cependant, c'est vers le métier d'acteur que Micahel Ironside se destine. Il enchaînera, tout au long de sa carrière, à la fois les blockbusters, les apparitions à la télévision et les films de série B. Son premier rôle notable est celui qu'il tient dans le Scanners de David Cronenberg, en 1981. En 1984, dans V, il vole la vedette au premier rôle, Marc Singer. En 1986, il joue dans Top Gun, où encore une fois sa performance est notée. En 1987, on le voit dans Extrême préjudice. En 1990, il est le grand méchant du film Total Recall, de Paul Verhoeven, et l'année suivante, encore une fois dans un rôle de méchant (sa spécialité), dans Highlander, le Retour.
Il remplacera ensuite, en 1995, Roy Scheider dans la dernière saison de la série Seaquest. Il ne jouera que dans treize épisodes avant que la série ne soit annulée par la chaîne productrice, NBC.
En 1997, il retrouve Paul Verhoeven pour Starship Troopers. En 2000, il est à l'affiche du film en pleine tempête. En 2005, il joue face à Christian Bale dans The Machinist, acteur qu'il retrouvera en 2009 pour les besoins de Terminator Renaissance.
En plus de ses très nombreuses apparitions en chair et en os, Michael Ironside a aussi beaucoup fait de doublages, en particulier dans le monde du jeu vidéo.