Avant de devenir actrice, Melissa George a été championne de patins à roulette dans son pays natal, l'Australie, avec une médaille de bronze et une autre d'argent aux championnats nationaux. Puis, elle pratique la danse (jazz, ballet et claquettes), avant de devenir mannequin. Ce qui la mènera à poser pour la version australienne de Playboy.
En 1997 elle quitte l'Australie et vient s'installer à Los Angeles, où elle se lance dans le métier d'actrice. En 2003, après avoir tenu quelques rôles mineurs à la télévision et au cinéma (dont un dans le Dark City d'Alex Proyas), elle devient célèbre grâce à son rôle de traitresse dans la série Alias. Depuis, la belle est apparue dans nombre de films, cette fois-ci en premier rôle, la majorité de ceux-ci étant des films de genre (horreur essentiellement).
Elle a aussi tenu un rôle récurrent dans la série Grey's Anatomy en 2008.