Acteur originaire de New-York, Derek Richardson a commencé sa carrière d'acteur à la fin des années 90, dans des séries T.V. comme New-York Police judiciaire. En 2002, il quitte la Grosse Pomme pour Los Angeles, où il est engagé par J.J. Abrams pour jouer dans sa série Felicity (il y incarnera le garçon dont l'héroïne, Keri Russell, est amoureuse).
En 2003, il tient le premier rôle de la comédie Dumb & dumberer : quand Harry rencontra Lloyd, préquelle du film avec Jim Carrey et Jeff Daniels (où il jouera la version jeune du personnage de Jeff Daniels). Pour sa performance, il sera cité aux Razzie Awards...
En 2005 il est la co-star du film d'horreur d'Eli Roth, Hostel. Sa performance y est saluée par les critiques, en particulier lors des MTV Movie Awards.
En 2006, il obtient l'un des tous premiers rôles de la série Une fille en Alaska.