William Fichtner termine ses études en 1974 et décide très vite de se tourner vers le métier d'acteur. Il fait ses premiers pas à la télévision (dans Alerte à Malibu par exemple), avant d'obtenir un rôle dans Malcolm X, en 1992. Petit rôle, mais qui lui ouvre les portes du Septième Art.
A partir de là, il va enchaîner les participations à des productions souvent prestigieuses. En 1994, il travaille ainsi pour Robert Redford (Quiz Show). 1995 sera une année très chargé pour William Fichtner puisqu'on le verra dans programmé pour tuer, aux côtés de Denzel Washington, Strange Days, de Kathryn Bigelow et surtout Heat de Michael Mann.
En 1997 il travaille pour Robert Zemeckis (Contact), en 1998 pour Michael Bay (Aramgeddon), réalisateur qu'il retrouvera en 2000 pour Pearl Harbor. En 2001, ce sera au tour de Ridley Scott de faire appel à lui (pour la chute du faucon noir). Kurt Wimmer, quand à lui, ferra appel à William Fichtner par deux fois, la première en 2002 pour Equilibrium, et la seconde en 2006 pour Ultraviolet.
Lorsque Christopher Nolan tourne l'attaque de la banque de son Dark Knight, il pense à William Fichtner, qui avait une scène similaire dans Heat.
 
L'acteur est aussi très actif au petit écran, car il tient le rôle principal de la série invasion, ainsi qu'un rôle récurrent dans Prison Break.
 
Il travaille aussi beaucoup pour le monde du jeu vidéo, prêtant sa voix à des franchises comme GTA ou Turok.