Tom Morello devient célèbre dans les années 90 avec son groupe Rage Against The Machine, dans lequel il est guitariste. Entre 2002 et 2006 il sort trois albums avec le groupe qu'il a co-créé Audioslave. Depuis peu, il mène une carrière solo sous le nom de Nightwatchman. Techniquement excellent, Tom Morello est connu pour utiliser beaucoup d'effets avec sa guitare, ainsi que de nombreuses pédales.
Considéré comme l'un des plus grands guitaristes de metal de son temps, il a eu le privilège d'être pixélisé pour les besoins du jeu Guitar Hero III: Legends of Rock, où il est le premier boss à affronter, avant de pouvoir être joué.
Parallèlement à sa carrière musicale, Tom Morello a aussi participé à plusieurs films, en particulier ceux de Jon Favreau, aussi bien en tant qu'acteur (Iron Man) que compositeur (Iron Man 2).
 
Tom Morello est un ami proche du cinéaste Michael Moore.
Son grand oncle, Jomo Kenyatta, fut le premier président élu du Kenya.