Enfin, sa famille quite les Philippines pour venir s'installer aux Etats-Unis. Dans les années 90, il commence sa carrière artistique en apparaissant dans des comédies musicales, ce qui l'amènera très vite à venir travailler à Broadway.
Côté cinéma, après quelques rôles mineurs, Reggie Lee se fait reconnaître grâce à son rôle de méchant dans Fast and Furious, où il s'oppose au personnage incarné par Vin Diesel. Il tiendra ensuite un rôle notable dans Pirates des Caraïbes, jusqu'au bout du monde. Après un passage chez Sam Raimi en 2009 pour Jusqu'en enfer, Reggie Lee rejoint (pour un petit rôle) l'Enterprise de J.J. Abrams pour son Star Trek.
A la télévision, il tiendra un rôle notable dans la série Prison Break, ainsi que des rôles plus mineurs dans Urgence, Walker Texas Ranger, Babylon 5, et bien d'autres encore.