Michael Papajohn devient jouer de Baseball semi-professionnel en 1985, mais au lieu d'en faire son métier, préfère continuer ses études, tout en continuant à jouer au Baseball à haut niveau. Il commence sa carrière dans le Septième Art grâce à son physique athlétique, en doublant Dennis Quaid dans les séquences de football américain sur le film Everybody's All-American, en 1988. Il devient alors cascadeur, travaillant sur des films comme Starship Troopers ou Argent comptant, tout en faisant de la figuration (sur Predator 2 par exemple). L'un de ses premiers véritables rôles fut pour le film Pour l'amour du jeu, en 1999, où il campe l'adversaire de Kevin Costner, puis en 2002 dans Spider-Man, où il est l'assassin de l'oncle de l'homme-araigné.
Depuis, il a participé à des films comme Hulk, Terminator 3: Le soulévement des machines et Terminator Renaissance, S.W.A.T., Transformers 2 la revanche ou encore Mission-G.
En 2000, il fut blessé (par Cameron Diaz) sur le tournage de Charlie et ses drôles de dames, ce qui le conduisit à l'hôpital, où personne ne voulut croire qu'il était la victime (volontaire) de la belle actrice.