John Forsythe commence sa carrière au théâtre, et plus particulièrement à Broadway, carrière qu'il doit interrompre suite à l'annonce de l'entrée des U.S.A. dans la seconde guerre mondiale. A son retour, il aide à confer la fameuse école de comédiens, l'Actor Studio.
Il a énormément joué pour la télévision, son rôle le plus connu étant bien évidemment celui de Blake Carrington dans la série Dynasty. Il fut aussi la voix de Charlie dans la série Charlie et ses drôles de dames. Au cinéma, il a d'ailleurs repris son rôle (moyennant la modique somme de 5 millions de $) dans les deux adaptations tirées de la série à succès: Charlie et ses drôles de dames et Charlie's angels - les anges se déchaînent, tous deux réalisés par McG, et avec Cameron Diaz dans le rôle principal.
En dehors de ses deux films récents, John Forsythe est relativement peu apparu, en tout cas comparativement à sa carrière télévisuelle. Ses prestations les plus notables sont celles de Mais qui a tué Harry? et l'étau, tous deux du maître du suspense Alfred Hitchcock.
 
Bien sur, il possède une étoile à son nom sur Hollywood Boulevard, sur la Walk of Fame.