Greg Grunberg commence sa carrière artistique en apparaissant dans des publicités. Il atteint même une telle notoriété qu'il se fait inviter à de prestigieux shows télévisé américains.
Il apparaît à la télévision à partir du début des années 90, et à partir du milieu de cette décenie dans des films, le plus souvent dans des petits rôles.
Ami de longue date de J.J. Abrams, Greg Grunberg apparaît dans pratiquement toutes les productions de son ami (ils se connaissent depuis la maternelle): pour le petit écran se sera Felicity, Alias, ou bien encore Lost; au cinéma Mission: Impossible III et Star Trek.
Cependant, son rôle le plus connu à ce jour n'est pas dans une production J.J. Abrams, puisqu'il s'agit de Heroes, où il joue un policier télépathe, Matt Parkman.