Elle fut adoptée par un pasteur canadien, Vernon McDormand, et sa femme Noreen. Elle est élevée à Monessen, en Pennsylvanie. Elle se consacre au théâtre dès le collège, et sort diplômée de la Yale School of Drama.
En 1984, elle s'installe à New-York, en collocation avec Holly Hunter, qu'elle remplacera sur Sang pour sang. Il s'agit du premier film pour Frances McDormand, et pour son réalisateur, Joel Coen. La même année, les deux artistes se marient. L'actrice jouera pour son mari dans Arizona Junior (1987), Miller's Crossing (1990), Barton Fink en 1991, Fargo (1996), ce dernier film lui rapportant l'Oscar de la meilleure actrice, et Burn After Reading en 2008. Avant d'obtenir son Oscar, elle se retrouve nominée en 1989 pour le meilleur second rôle féminin pour son rôle dans le Mississippi Burning d'Alan Parker. En 2000, elle obtiendra une seconde nomination, cette fois-ci pour Cameron Crowe et son Presque célèbre.
Amie de Sam Raimi, elle joue en 1985 pour le réalisateur dans mort sur le gril et en 1990 dans Darkman.
Tout au long de sa carrière, elle jouera pour de prestigieux cinéastes: Ken Loach en 1990 pour Hidden Agenda, Robert Altman en 1993 pour Shot Cuts, John Boorman en 1994 avec Rangoon, Michael Bay en 2011 avec Transformers 3: la face cachée de la lune.