Clark Gregg a tenu de nombreux second rôles au cinéma et à la télévision, comme par exemple dans Les Maîtres de l'ombre, Danger Immédiat, Usual Suspects, Magnolia, A.I. intelligence artificielle, Photo obsession, Nous étions soldats, En bonne compagnie, Terreur sur la ligne, ainsi que les films de super-héros de la Marvel (Iron Man, Iron Man 2, Thor, Captain America: The First Avenger, The Avengers), où il tient le rôle d'un agent du SHIELD.
En tant que scénariste, il a travaillé sur Apparences de Robert Zemeckis, et bien entendu Choke, un film qu'il a lui-même réalisé et qui se retrouva en compétition officielle du Festival de Sundance.
 
Depuis 2001, il est marié à l'actrice Jennifer Grey, sa partenaire dans le téléfilm Road to Christmas.