Amber Heard abandonne ses études à 17 ans, pour se consacrer à une carrière artistique. Si elle commence à faire du théâtre c'est par le mannequinat qu'elle débutera professionnellement. Mais le métier ne lui plait pas, et elle part s'installer à Los Angeles pour percer dans en tant qu'actrice.
En 2004, elle fait ses débuts à la télévision, dans des séries comme Jack & Bobby et La Famille Carver. La même année, elle est à l'affiche du film de Peter Berg, Friday Night Lights. On la retrouve ensuite dans Alpha Dog de Nick Cassavetes, puis dans L'Affaire Josey Aimes de Niki Caro, film dans lequel elle incarne la version jeune du personnage joué par Charlize Theron.
La notoriété arrivera en 2006 grâce à deux rôles. Tout d'abord celui qu'elle tient dans la série Hidden Palms (elle qui n'aime pas l'ambiance des shows T.V.), et surtout tous les garçons aiment Mandy Lane. Etrangement, Amber Heard se fait un nom par une série qui ne connaitra pas le succès et un film qui aura eut bien du mal à être diffusé (lié à des problèmes de la société ayant produit le film, The Weinstein Company).
En 2008, elle est engagée pour jouer dans Délire Express et Never Back Down.
Elle tourne ensuite dans un épisode de la série Californication. Elle retrouvera le héros de la série, David Duchovny, au cinéma en 2009 dans La Famille Jones.
Elle est aussi à l'affiche, en 2009, de la comédie horrifique Bienvenue à Zombieland, où elle joue une jeune fille qui se transforme en zombie.
En 2010, elle est à l'affiche de The Ward, de John Carpenter, Hell Driver de Patrick Lussier, et And Soon the Darkness, film qu'elle a coproduit.
 
Amber Heard joue souvent des rôles au côté sexuel très marqué, ce qui la fait classer depuis 2008 dans le top 100 des filles les plus sexys des magazines Maxim et FHM.