Amanda Seyfried termine ses études en 2003, en sortant diplômée de la William Allen High School d'Allentown. Mais sa carrière a débuté bien avant cela, en 1995, via son école de théâtre, la Civic Theatre of Allentown, ainsi qu'en tant que mannequin, un métier qu'elle exercera jusqu'à l'âge de dix-sept ans.
Durant ses années de mannequinat, elle prend des cours de diction avec un professeur de Broadway, ainsi que des cours de danse classique.
Ses premières apparitions au petit écran ont lieu durant cette période, où elle fera de la figuration dans la série T.V .Haine et passion. En 2000, elle obtient un rôle récurrent dans la série As the World Turns, mais quitte la série au bout de deux épisodes. De 2002 à 2003 elle rejoint le casting du soap All My Children.
En 2003, après avoir brigué le rôle finalement tenu par Rachel McAdams, Amanda Seyfried obtient l'un des seconds rôles de Lolita malgré moi. Le film connut un succès retentissant et rapporta un MTV Movie Award à l'actrice.
Elle auditionne ensuite pour le rôle titre de la série Veronica Mars, mais obtient le rôle de la meilleure amie de celle-ci, qui se fait tuer dans l'épisode pilote du show (mais apparaît très régulièrement dans les flashbacks de la première saison, les producteurs lui octroyant même un rôle plus important que prévu, tant ils furent impressionn1EACUTE. par la performance de la jeune actrice).
En 2005, elle obtient son premier rôle principal au cinéma, dans Nine Lives. Une fois encore, sa performance y est saluée. Suivent des rôles secondaires dans American Gun, puis Alpha Dog, ainsi que dans de nombreuses séries T.V. (Wildfire, Dr House, New York, unité spéciale, Les Experts).
En 2006, elle obtient l'un des rôles principaux de la série Big Love, une série qui connait un succès spectaculaire.
En 2008, après un petit rôle dans le film d'horreur Solstice, elle obtient le premier rôle féminin, aux côté de Meryl Streep, dans la comédie musicale Mamma Mia!. Le film rapporte plus de 600 millions de $ aux box office et Amanda Seyfried est saluée non seulement pour sa performance vocale dans le film mais aussi pour son charisme. Suite à cela, elle est engagée pour tenir tête à Megan Fox dans la comédie horrifique Jennifer's Body, un film où elle vole littéralement la vedette à la tête d'affiche.
En 2009, le réalisateur Zack Snyder désire l'engager pour tenir le rôle principal de son prochain film, Sucker Punch, mais, prise par le tournage de la série Big Love, elle est obligée de décliner l'offre.
Changeant de registre en 2009, elle tient un rôle sulfureux dans le thriller érotique Chloé, remake du film français Nathalie. En 2010, elle revient à la comédie romantique avec Cher John puis Lettre à Juliette. 2011 la voit revenir dans le rôle titre du Chaperon rouge, une version horrifique de la célèbre histoire.
Amanda Seyfried fait dès lors partie des jeunes actrices qui comptent, capables de vendre un film sur leur seul nom.
 
Côté cœur, Amanda Seyfried a eu une liaison avec Micah Alberti, son partenaire à l'écran dans All my children, puis Emile Hirsch, rencontré sur le tournage d'Alpha Dog. Depuis 2009, elle partage sa vie avec Dominic Cooper, à qui elle donnait la réplique dans Mamma Mia!.