En 1969, Rade Serbedzija sort diplômé de l'Académie d'Art Dramatique de l'Université de Zagreb. Sortant de l'école, il rejoint le théâtre Gavella, puis le Théâtre National Croate de Zagreb.
En 1964, il part pour un temps aux Etats-Unis, où il va perfectionner son art. De retour dans son pays natal, sa performance dans Hamlet en 1974 fait de lui une star. Tout en continuant une carrière théâtrale, Rade Serbedzija se tourne vers le cinéma qui lui réservera un accueil tout aussi chaleureux. Durant les années 70-80, il apparaîtra dans une quarantaine de films yougoslaves.
Il faudra attendre 1988 et la guerre d'Hanna pour que l'occident le remarque. En 1994, il obtient le prix d'interprétation masculine à Venise pour le film macédonien Before the rain. Peu de temps après, il décide de partir pour les Etats-Unis.
A partir de là, il va tenir des seconds rôles dans de nombreuses productions américaines, comme Mission Impossible: II, Mon ami Joe, le Saint, Eyes Wide Shut, Snatch - Tu braques ou tu raques, Shooter, tireur d'élite, Harry Potter et les reliques de la mort.
 
En plus de ses talents d'acteur, Rade Serbedzija est aussi un musicien accompli, chantant et jouant de la guitare. De plus, il est aussi metteur en scène pour le théâtre depuis 2000, au Ulysses Theatre.