Après des études d'art dramatique, Maura Tierney cherche à lancer sa carrière au théâtre, mais cette tentative se solde par un échec. elle se tourne alors vers la télévision. Elle apparaît alors dans quelques téléfilms, à partir de 1987, puis dans quelques films de cinéma, comme The Linguini Incident, avec David Bowie, en 1991.
Mais il faudra attendre 1995 pour que l'actrice obtienne la célébrité. Ce sera grâce à la série Infos FM, où elle tiendra pendant 4 ans le rôle principal. En plus de ce rôle, elle se voit proposé des rôles intéressants pour le grand écran, comme par exemple dans Peur primale, aux côtés de Richard Gere, menteur, menteur avec Jim Carrey, ou bien encore Primary Colors, avec John Travolta.
En 1999, en plus de jouer aux côtés d'Anthony Hopkins dans Instinct, elle rejoint le casting de la série Urgences. Elle restera liée à cette série de 1999 à 2008, année où la série s'arrête.