Lance Henriksen a passé son enfance à Bornéo, aux Iles Fidji et en Malaisie (il est le fils d'un marin norvégien et d'une danseuse). Très vite déscolarisé, il est pratiquement illettré à l'âge de treize ans. Il intègre l'Actor Studio, dont il sort diplô;mé, et commence sa carrière d'acteur professionnel sur les planches, à Broadway, au milieu des années 70.
Au cinéma, il commence par faire des apparitions, en particulier pour Sidney Lumet (avec Un après-midi de chien et Main basse sur la télévision, puis le prince de New-York). Mais très vite, il se voit confié des rôles secondaires, comme dans Rencontres du troisième type de Steven Spielberg (1977), Damien, la malédiction II de Don Taylor (1978), Piranha 2 : Les Tueurs volants de James Cameron (1981), ou bien encore L'étoffe des héros de Philip Kaufman(1983).
En 1984, il retrouve James Cameron pour Terminator, où le réalisateur pense un temps lui confier le rôle du tueur cybernétique avant de finalement le confier à Arnold Schwarzenegger. En 1986, les deux hommes collaborent de nouveau sur Aliens le retour, Lance Henriksen y incarnant cette fois-ci (une sorte de revanche?) un androïde. Il réapparaitra dans les autres films de la franchise Alien, ainsi que dans le crossover Alien Vs. Predator.
Son visage buriné et son immense charisme vont en faire un acteur omniprésent, en particulier dans le cinéma de genre. Il se retrouvera à jouer dans des films comme Aux frontières de l'aube de Kathryn Bigelow (1987), le Démon d'Halloween du spécialiste des effets spéciaux Stan Winston (1988), House III de James Isaac (1989), Johnny belle gueule de Walter Hill (1989), Alien 3 de David Fincher (1992), Jennifer 8 de Bruce Robinson (1992), Super Mario Bros d'Annabel Jankel et Rocky Morton (1993), Chasse à l'homme de John Woo (1993), Absolom 2022 de Martin Campbell (1994), Color of Night de Richard Rush (1994), Mort ou vif de Sam Raimi (1995), Dead Man de Jim Jarmusch (1995), Scream 3 de Wes Craven (2000), Alien vs. Predator de Paul W. S. Anderson (2004), bien souvent dans le rôle du bad guy.
Il double aussi l'un des personnages dans le Tarzan de Walt Disney, ainsi que dans sa suite.
Entre 1996 et 1999 il est le héros de la série Millenium, une série écrite spécialement pour lui, et qui lui vaudra d'être nommés trois années de suite aux Golden Globes. Ce n'est ni la première ni la dernière fois qu'un scénario est écrit avec l'acteur en tête, puisque James Cameron a pensé son Terminator avec Lance Henricksen en tête (il reste encore des dessins de pré-production où l'on voit l'acteur dans la peau du monstre de métal), et des années plus tard Victor Salva (qui avait travaillé avec Lance sur Bad Company et Powder, deux films sortis en 1995) imaginera son Creepers (Jeepers creepers - Le chant du diable) spécialement avec l'acteur en tête.
 
Malgré une carrière aux très nombreux films prestigieux, Lance Henricksen compte aussi quelques pellicules moins glorieuses. Ainsi, il a joué dans deux films produit par The Asylum, une société spécialisée dans les films low-budget surfant sur les succès du moment: Pirates Of Treasure Island et The Da Vinci Treasure.