Federico Luppi est un acteur œuvrant aussi bien pour la télévision, le théâtre, la radio que pour le cinéma. Quoique ayant effectué la majeure partie de sa carrière dans son pays natale, l'Argentine, il a aussi tourné au Mexique, en Espagne, et aux Etats-Unis.
Il est l'un des proches collaborateurs du cinéaste mexicain Guillermo del Toro, avec trois films en commun: Cronos (1993), l'échine du diable (2001) et Le Labyrinthe de Pan (2006).
Depuis 2003, il est citoyen espagnol.