David Arquette est le cadet des Arquette, après Rosanna, Patricia, Richmond et Alexis. Après quelques apparitions T.V., il fait ses débuts au cinéma en 1992 dans Buffy, tueuse de vampires. En 1994, il tient un rôle notable dans Radio Rebels. Il apparaît durant la même période dans des séries comme Petite Fleur, Beverly Hills, 90210, puis Friends.
En 1996, il apparaît dans ce qui reste à ce jour son plus gros succès: le Scream de Wes Craven. Durant le tournage, il rencontre sa future femme, Courteney Cox. Ils se marient en 1999. Il revient dans les trois suites de Scream, réalisés entre 1997 et 2011.
Parmi ses autres rôles, on retrouve ceux qu'il tient dans Wild Bill, Vorace, Collège Attitude, Les Muppets dans l'espace, Destination : Graceland, Arac Attack, les monstres à 8 pattes, Joyeux Muppet Show de Noël, Riding the Bullet, Les Aventures de Shark Boy et Lava Girl, The Tripper (un film qu'il a lui-même réalisé), de nombreuses participations T.V., ainsi que plusieurs prestations au sein de la W.W.E.