Sa carrière commença par une apparition dans un clip du groupe Sonic Yough, avant de passer directement à des rôles controversés (Kids, dans lequel elle joue une jeune séropositive, et bien évidemment The Brown Bunny), d'autant plus amusant qu'elle a connu une jeunesse très stricte, dans une famille conservatrice. Rapidement, après avoir joué dans nombre de films indépendants, elle sera nommée aux Golden Globes et à l'Oscar du meilleur second rôle, en 2000.
Très demandée, la jeune actrice joue pour les réalisateurs les plus prestigieux, de Lars Von Trier (Dogville, avec Nicole Kidman) à Assayas, et plus récemment David Fincher (Zodiac).
 
L'actrice n'a vraiment pas froid aux yeux, ayant été jusqu'à prodiguer à l'acteur/réalisateur Vincent Gallo (qui n'est autre que son compagnon à la ville) une fellation (censée être) non simulée dans le film The Brown Bunny.... Une actrice prête à de nombreux sacrifices pour un rôle!